q Memicu sekresi FSH dan LH di hipofisa ant
q Amplitudo dan frekuensi
q Pulsatil (1x/60-200 menit)
q Waktu paruh sangat pendek
q Segera dipecah oleh enzim peptidase
Dimana Gn-RH di sintesis ?
q Di hipotalamus dibantu oleh Noradrenalin
q Serotonin, Dopamin, Melatonin menghambat
q Gn-RH sampai ke hipofisis: sintesis/sekresi LH,FSH
q Gn-RH dikeluarkan “pulsatif” setiap 90 menit
q Kenapa 90 menit? Agar hipofisis memiliki waktu untuk sintesis LH dan FSH yang baru
q Pulsatif : untuk induksi ovulasi
q Terus menerus : untuk pengobatan
q Gn-RH sedikit, sulit di ekstraksi, mudah hancur oleh peptidase
Maka dibuatlah :
q Gn-RH analog (padanan) yaitu, Gn-RH agonis, antagonis
Schally :
q mendapatkan hadiah Nobel Kedokteran
GnRH analog
GnRH agonist
q Pulsatil : memicu sekresi FSH/LH
q Kontinyu : awal memicu FSH/LH (up-regulation), kemudian menekan sekresi FSH/LH (down-regulation).
GnRH antagonist
q Kompetitif inhibitor
q Menghambat sekresi FSH/LH
1970-1971 Schally : menemukan Gn-RH dari Hipotalamus
Banyak digunakan :
q Induksi ovulasi
q Rekayasa reproduksi (ART)
q Endometriosis, mioma uteri
q Pubertas prekok, SOPK
q Hiperplasia endometrii
q Hiperprolaktin dengan prolaktinom
q Sindroma prahaid, epilepsi
q Migren, porpiria, PUD
q Preservasi ovarium
Manfaat GnRH agonist dalam Tatalaksana Infertilitas
GnRH-agonist (pulsatil)
q Picu ovulasi (fertilisasi invitro/IVF)
GnRH-agonist (kontinyu)
q Sindrom ovarium polikistik (SOPK)
q Mioma uteri
q Endometriosis
Rekayasa Reproduksi
q Diberikan rekombinan FSH (r-h FSH)
q Didapatkan 6-8 folikel (oosit) untuk fertilisasi
q Bila diameter folikel 17-20 mm: induksi ovulasi dengan hCG
q Pengambilan oosit 36 jam setelah hCG
q Pematangan folikel dengan r-h FSH dan induksi ovulasi dengan hCG: superovulasi atau stimulasi ovarium terkontrol
q Agar oosit dapat dibuahi: IVF atau ICCI
q Kemudian dilakukan : embrio transfer
q Biaya terlalu mahal: keberhasilan rendah
q Abortus, KE, kehamilan ganda
q Kenapa kegagalan rendah dengan r-h FSH:
o Reaksi berlebihan (terlalu banyak folikel)
o Reaksi kurang (sedikit folikel)
o Terlalu cepat pelepasan oosit dari folikel
q Agar oosit dapat dibuahi: IVF atau ICCI
q Kemudian dilakukan : embrio transfer
q Biaya terlalu mahal: keberhasilan rendah
q Abortus, KE, kehamilan ganda
q Kenapa kegagalan rendah dengan r-h FSH:
o Reaksi berlebihan (terlalu banyak folikel)
o Reaksi kurang (sedikit folikel)
o Terlalu cepat pelepasan oosit dari folikel
q Ovulasi prematur
q Pengeluaran LH dalam jumlah besar sebelum pematangan folikel selesai (ovulasi prematur)
q Luteinisasi folikel dini
q Uterus belum siap untuk implantasi
q Pengeluaran LH sebelum waktunya:
o kualitas oosit jelek
o daya tahan embrio rendah
o mudah terjadi abortus
q LH memang diperlukan untuk pematangan folikel
q Namun LH yang tinggi: atresia folikel
q Induksi ovulasi dengan hMG: FSH: LH ?
Endometriosis
Pertumbuhan kelenjar dan jaringan endometrium ektopik diluar rongga uterus (termasuk pertumbuhan di otot uterus)
Prevalensi Endometriosis
q Wanita usia reproduksi (sebagian besar)
q Wanita tanpa gejala : 2-22%
q Wanita fertil : 0.5-5%
q Wanita infertillitas : 25-60%
q Wanita dengan nyeri haid/nyeri panggul: 40-60%
Masalah Kesehatan
Terkait Endometriosis
q Nyeri haid
q Nyeri pelvik
q Infertilitas
Diagnosis Endometriosis Pelvik
q Nyeri haid/nyeri sanggama (+/- infertilitas)
q Pemeriksaan ginekologi
o Nodul (nyeri tekan)
o Kista endometriosis
o Parametrium kaku
q USG/MRI
q Penanda tumor: CA-125, PP-14
q Laparoskopi/laparotomi
o Diagnostik + biopsi
Myoma Uteri
q Tumor jinak miometrium
q 25-50% wanita memiliki mioma uteri
q Gejala klinik:
o Menoragia
o Nyeri pelvik
o Gangguan BAK
o Gangguan BAB
o Obstruksi ureter
o Abortus
o Kelainan letak janin
o Infertilitas
GnRH agonist dalam Tatalaksana Mioma Uteri
q 3 bulan pra-bedah (kontinyu)
q Menghentikan perdarahan uterus abnormal
q Mengurangi volume mioma sebanyak 30-90%
q Menghindari transfusi darah
q Mengurangi perdarahan saat operasi
q Mempermudah operasi
Maruo T, et al. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20
Maruo T, et al. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20
Takahashi K, et al. Int J Oncol 2002;20:279-83
Pubertas prekok
q 80-90% Idiopatik
q Sisanya gangguan hipotalamus/hipofisis (Central Precocious Puberty)
q Gn-RH agonis 1,5 – 3,6 tahun, 120 ug/kg/BB
q Tidak ditemukan penurunan masa tulang
S O P K
q Oligomenorea / amenorea
q Gejala hiperandrogen
q Ratio LH/FSH tinggi
q LH tinggi: atresi folikel
q Gn-RH agonis: menekan fungsi ovarium dan LH, FSH/prolaktin normal
q Kadar androgen turun
Hiperplasia endometrium
q Estrogen memicu endometrium
q Gn-RH analog menekan FSH, LH
q Estrogen dan progesteron turun
q Gn-RH menghambat proliferasi endometrium
Hiperprolaktin dengan prolaktinom
q Bromokriptin perlu waktu lama
q Kombinasi bromokriptin dng Gn-RH agonis
Keluhan yang muncul dengan haid
q PMS, psikosis, migren, epilepsi katameneal, porfiria
q Fase luteal atau saat E tinggi muncul keluhan
q Gn-RH agonis menekan ovulasi
q Keluhan berkurang atau hilang
P U D
q Biasanya diterapi dengan E, E+P, P
q Tidak respon: Gn-RH analog 3 - 6 bulan
q Mudah melakukan ablasi
Preservasi ovarium, kemoterapi
q Pada usia muda: kemoterapi gonadotoksik
q Gn-RH agonis: membuat ovarium seperti pada masa prepubertas
q Ovarium prepubertas: lebih resisten
q Kombinasi kemoterapi + Gn-RH agonis
q Fungsi ovarium cepat kembali normal
Bagaimana Endometriosis Menyebabkan Infertilitas ?
q Gangguan fungsi ovarium
o Gagal tumbuh folikel
o Cacat fase luteal
o Penurunan mutu oosit
q Peningkatan autoantibodi, IL-6, IL-8, TNFa
o Hambat reaksi akrosom spermatozoa
o Hambat motilitas spermatozoa
o Hambat interaksi sperma dan oosit
o Hambat perkembangan embrio (embriotoksik)
q Cacat faktor implantasi
o Kadar integrin (αvb3) rendah
q Apa pilihan terapi endometriosis dan infertilitas ?
Jenis terapi endometriosis
q Medikamentosa
o Progestogen
o Antiprogestogen
o Danazol
o Kontrasepsi oral
o GnRH agonis
o Penghambat aromatase
o Terapi imunologi
o Antiangiogenesis
q Pembedahan
o Bedah Laparoskopi
o Laparotomi
o
Terapi Pembedahan
q Menghancurkan atau menghilangkan susukan endometriosis di peritoneum dan ovarium
q Mengangkat kista endometriosis
q Reseksi adenomiosis
q Mengangkat susukan endometriosis di sekat rekto-vaginal
q Pembebasan perlekatan akibat endometriosis
q Memperbaiki faktor tuba
Pertimbangan Terapi Medikamentosa pada Endometriosis dengan Infertilitas
q Endometriosis AFS stadium 1 dan 2 atau derajat minimal dan ringan (perdebatan !!!)
q Terapi pra-bedah (GnRH agonis)
o Mengurangi perdarahan saat operasi
o Mempermudah pembebasan perlekatan
o Mencegah perlekatan pasca-bedah
q Terapi tambahan pasca-bedah untuk penderita endometriosis usia muda (<35?)
Ali Baziad
Divisi Imunoendokrinologi Reproduksi
Bagian Obstetri dan Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/
RS. Dr. Cipto Mangunkusumo
JAKARTA
