Rabu, 12 Maret 2008

Penggunaan GnRH Agonis pada Kesehatan Reproduksi

GnRH alamiah

q Memicu sekresi FSH dan LH di hipofisa ant

q Amplitudo dan frekuensi

q Pulsatil (1x/60-200 menit)

q Waktu paruh sangat pendek

q Segera dipecah oleh enzim peptidase

Dimana Gn-RH di sintesis ?

q Di hipotalamus dibantu oleh Noradrenalin

q Serotonin, Dopamin, Melatonin menghambat

q Gn-RH sampai ke hipofisis: sintesis/sekresi LH,FSH

q Gn-RH dikeluarkan “pulsatif” setiap 90 menit

q Kenapa 90 menit? Agar hipofisis memiliki waktu untuk sintesis LH dan FSH yang baru

q Pulsatif : untuk induksi ovulasi

q Terus menerus : untuk pengobatan






Dalam hipotalamus :

q Gn-RH sedikit, sulit di ekstraksi, mudah hancur oleh peptidase

Maka dibuatlah :

q Gn-RH analog (padanan) yaitu, Gn-RH agonis, antagonis

Schally :

q mendapatkan hadiah Nobel Kedokteran

GnRH analog

GnRH agonist

q Pulsatil : memicu sekresi FSH/LH

q Kontinyu : awal memicu FSH/LH (up-regulation), kemudian menekan sekresi FSH/LH (down-regulation).

GnRH antagonist

q Kompetitif inhibitor

q Menghambat sekresi FSH/LH

1970-1971 Schally : menemukan Gn-RH dari Hipotalamus

Banyak digunakan :

q Induksi ovulasi

q Rekayasa reproduksi (ART)

q Endometriosis, mioma uteri

q Pubertas prekok, SOPK

q Hiperplasia endometrii

q Hiperprolaktin dengan prolaktinom

q Sindroma prahaid, epilepsi

q Migren, porpiria, PUD

q Preservasi ovarium

Manfaat GnRH agonist dalam Tatalaksana Infertilitas

GnRH-agonist (pulsatil)

q Picu ovulasi (fertilisasi invitro/IVF)

GnRH-agonist (kontinyu)

q Sindrom ovarium polikistik (SOPK)

q Mioma uteri

q Endometriosis

Rekayasa Reproduksi

q Diberikan rekombinan FSH (r-h FSH)

q Didapatkan 6-8 folikel (oosit) untuk fertilisasi

q Bila diameter folikel 17-20 mm: induksi ovulasi dengan hCG

q Pengambilan oosit 36 jam setelah hCG

q Pematangan folikel dengan r-h FSH dan induksi ovulasi dengan hCG: superovulasi atau stimulasi ovarium terkontrol

q Agar oosit dapat dibuahi: IVF atau ICCI

q Kemudian dilakukan : embrio transfer

q Biaya terlalu mahal: keberhasilan rendah

q Abortus, KE, kehamilan ganda

q Kenapa kegagalan rendah dengan r-h FSH:

o Reaksi berlebihan (terlalu banyak folikel)

o Reaksi kurang (sedikit folikel)

o Terlalu cepat pelepasan oosit dari folikel

q Agar oosit dapat dibuahi: IVF atau ICCI

q Kemudian dilakukan : embrio transfer

q Biaya terlalu mahal: keberhasilan rendah

q Abortus, KE, kehamilan ganda

q Kenapa kegagalan rendah dengan r-h FSH:

o Reaksi berlebihan (terlalu banyak folikel)

o Reaksi kurang (sedikit folikel)

o Terlalu cepat pelepasan oosit dari folikel

q Ovulasi prematur

q Pengeluaran LH dalam jumlah besar sebelum pematangan folikel selesai (ovulasi prematur)

q Luteinisasi folikel dini

q Uterus belum siap untuk implantasi

q Pengeluaran LH sebelum waktunya:

o kualitas oosit jelek

o daya tahan embrio rendah

o mudah terjadi abortus

q LH memang diperlukan untuk pematangan folikel

q Namun LH yang tinggi: atresia folikel

q Induksi ovulasi dengan hMG: FSH: LH ?

Gambar 4 Buku ganal f hal 29


Endometriosis

Pertumbuhan kelenjar dan jaringan endometrium ektopik diluar rongga uterus (termasuk pertumbuhan di otot uterus)




Prevalensi Endometriosis

q Wanita usia reproduksi (sebagian besar)

q Wanita tanpa gejala : 2-22%

q Wanita fertil : 0.5-5%

q Wanita infertillitas : 25-60%

q Wanita dengan nyeri haid/nyeri panggul: 40-60%

Masalah Kesehatan
Terkait Endometriosis

q Nyeri haid

q Nyeri pelvik

q Infertilitas

Diagnosis Endometriosis Pelvik

q Nyeri haid/nyeri sanggama (+/- infertilitas)

q Pemeriksaan ginekologi

o Nodul (nyeri tekan)

o Kista endometriosis

o Parametrium kaku

q USG/MRI

q Penanda tumor: CA-125, PP-14

q Laparoskopi/laparotomi

o Diagnostik + biopsi

Myoma Uteri

myoma

q Tumor jinak miometrium

q 25-50% wanita memiliki mioma uteri

q Gejala klinik:

o Menoragia

o Nyeri pelvik

o Gangguan BAK

o Gangguan BAB

o Obstruksi ureter

o Abortus

o Kelainan letak janin

o Infertilitas

GnRH agonist dalam Tatalaksana Mioma Uteri

q 3 bulan pra-bedah (kontinyu)

q Menghentikan perdarahan uterus abnormal

q Mengurangi volume mioma sebanyak 30-90%

q Menghindari transfusi darah

q Mengurangi perdarahan saat operasi

q Mempermudah operasi

Maruo T, et al. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20


Maruo T, et al. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20


Takahashi K, et al. Int J Oncol 2002;20:279-83

Pubertas prekok

q 80-90% Idiopatik

q Sisanya gangguan hipotalamus/hipofisis (Central Precocious Puberty)

q Gn-RH agonis 1,5 – 3,6 tahun, 120 ug/kg/BB

q Tidak ditemukan penurunan masa tulang

S O P K

q Oligomenorea / amenorea

q Gejala hiperandrogen

q Ratio LH/FSH tinggi

q LH tinggi: atresi folikel

q Gn-RH agonis: menekan fungsi ovarium dan LH, FSH/prolaktin normal

q Kadar androgen turun

Hiperplasia endometrium

q Estrogen memicu endometrium

q Gn-RH analog menekan FSH, LH

q Estrogen dan progesteron turun

q Gn-RH menghambat proliferasi endometrium

Hiperprolaktin dengan prolaktinom

q Bromokriptin perlu waktu lama

q Kombinasi bromokriptin dng Gn-RH agonis

Keluhan yang muncul dengan haid

q PMS, psikosis, migren, epilepsi katameneal, porfiria

q Fase luteal atau saat E tinggi muncul keluhan

q Gn-RH agonis menekan ovulasi

q Keluhan berkurang atau hilang

P U D

q Biasanya diterapi dengan E, E+P, P

q Tidak respon: Gn-RH analog 3 - 6 bulan

q Mudah melakukan ablasi

Preservasi ovarium, kemoterapi

q Pada usia muda: kemoterapi gonadotoksik

q Gn-RH agonis: membuat ovarium seperti pada masa prepubertas

q Ovarium prepubertas: lebih resisten

q Kombinasi kemoterapi + Gn-RH agonis

q Fungsi ovarium cepat kembali normal

ASRM, revised class for endometriosis1ASRM, revised class for endometriosis2

Bagaimana Endometriosis Menyebabkan Infertilitas ?

Endometriosis11 and adhesions

Faktor penyebab infertilitas lainnya :

q Gangguan fungsi ovarium

o Gagal tumbuh folikel

o Cacat fase luteal

o Penurunan mutu oosit

q Peningkatan autoantibodi, IL-6, IL-8, TNFa

o Hambat reaksi akrosom spermatozoa

o Hambat motilitas spermatozoa

o Hambat interaksi sperma dan oosit

o Hambat perkembangan embrio (embriotoksik)

q Cacat faktor implantasi

o Kadar integrin (αvb3) rendah

q Apa pilihan terapi endometriosis dan infertilitas ?

Jenis terapi endometriosis

q Medikamentosa

o Progestogen

o Antiprogestogen

o Danazol

o Kontrasepsi oral

o GnRH agonis

o Penghambat aromatase

o Terapi imunologi

o Antiangiogenesis

q Pembedahan

o Bedah Laparoskopi

o Laparotomi

o

Terapi Pembedahan

q Menghancurkan atau menghilangkan susukan endometriosis di peritoneum dan ovarium

q Mengangkat kista endometriosis

q Reseksi adenomiosis

q Mengangkat susukan endometriosis di sekat rekto-vaginal

q Pembebasan perlekatan akibat endometriosis

q Memperbaiki faktor tuba

Pertimbangan Terapi Medikamentosa pada Endometriosis dengan Infertilitas

q Endometriosis AFS stadium 1 dan 2 atau derajat minimal dan ringan (perdebatan !!!)

q Terapi pra-bedah (GnRH agonis)

o Mengurangi perdarahan saat operasi

o Mempermudah pembebasan perlekatan

o Mencegah perlekatan pasca-bedah

q Terapi tambahan pasca-bedah untuk penderita endometriosis usia muda (<35?)



Ali Baziad

Divisi Imunoendokrinologi Reproduksi

Bagian Obstetri dan Ginekologi

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

RS. Dr. Cipto Mangunkusumo

JAKARTA